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我国前列腺癌精准医学研究获突破—新闻—科学

发布时间:2017-12-03 阅读:

  中国在精准前列腺癌研究方面的突破 - 新闻 - 科学网

  本报讯(记者黄复)复旦大学基因工程国家重点实验室王辰吉特约编队与梅约医学中心黄豪杰团队,第二军医大学孙迎豪研究组,在精准前列腺癌领域取得了重要的研究成果。网上相关研究成果近日在“天然药物”上发表。

  前列腺癌是全球男性第二大癌症。导致前列腺癌发生的遗传因素复杂多样,存在明显的肿瘤异质性。不同患者的基因组序列和表观遗传学在分子水平上存在巨大差异。目前,对肿瘤基因组遗传变异的意义的解释以及寻找相应的分子靶向疗法仍然是非常艰巨的。

  据报道,研究人员集中在SPOP突变前列腺癌分子亚型上,并首次发现BET蛋白是SPOP作用的底物。 BET蛋白(BRD2,3和4)是一类表观遗传调节蛋白,与乙酰化组蛋白结合,控制生长促进和抗凋亡的靶基因如C-Myc,PIM1和BCL2的转录。 BET蛋白是目前针对表观遗传蛋白质设计的抗肿瘤药物的星形分子。 BET小分子抑制剂如JQ1,iBET对多种肿瘤细胞显示出优异的杀伤作用,并且在前列腺癌中进行了I期临床试验。在正常细胞中,SPOP通过蛋白酶体途径促进BET蛋白质的泛素化,保持BET蛋白质的低水平。

  SPOP的突变导致与BET蛋白的相互作用大大降低以及它们促进BET蛋白的泛素化的能力,在肿瘤组织中有大量BET蛋白的积累。 BET蛋白积累促进胆固醇合成相关代谢酶(如FDFT1,DHCR24等)和小GTP酶Rac1的转录,从而激活AKT-mTORC1信号通路并促进肿瘤细胞的恶性增殖。有趣的是,由肿瘤中的SPOP突变引起的BET蛋白的大量累积大大地减少了BET抑制剂对前列腺癌细胞的细胞毒性。然而,BET抑制剂和AKT抑制剂的组合恢复了前列腺癌细胞对BET抑制剂的敏感性。

  专家表示,该研究部分阐明了SPOP突变在促进肿瘤恶性增殖中的分子机制,并揭示了前列腺癌SPOP突变亚型中BET抑制剂具有天然的抗性。这些信息为精确治疗这种前列腺癌亚型提供了理论指导。

  “中国科技报”(2017-08-17第一版)

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